明崇祯八年（1635年）八月中旬，陕西明军在洪承畴指挥下，以巨大的代价保住了西安城。而陕西义军也付出了惨重的代价，取得了击毙曹文诏的重大胜利，但终未能实现攻取西安的战役目标。
陕西的血战引起了远在京师的崇祯的忧虑。他看到洪承畴自任五省总督以来十个月时间，疲于奔命，左支右绌。虽然勉强保住了西安，但中原的“流寇”基本上无暇顾及。看来只靠一个洪承畴是搞不定“流寇”了，必须得再委派一员得力大将参与“剿贼”。在经过一番深思熟虑之后，他选中了卢象升。
卢象升自崇祯六年开始“剿寇”以来，屡战屡胜，能力突出。崇祯认为，用他来和洪承畴一起“剿贼”，应该能起到互帮互助的作用。于是乎，这年的八月二十六日，崇祯下旨，提升卢象升为“五省总理”，统领山西、河南、湖广、四川、南直隶五省的兵马，并赐尚方宝剑，加兵部侍郎衔。而老洪那边，崇祯还是继续让他保留着“五省总督”的头衔，但只负责“专剿陕西”。这实际上还是陕西“三边总督”，真正的大头交到了卢象升这边。
除了人事调整，崇祯又抓紧调兵遣将。他下旨将正在宁远防御后金的副总兵祖宽升任援剿总兵，率其三千关宁铁骑南下中原，听从卢象升调遣。
祖宽此人原是辽东名将祖大寿家的一个家奴，因为胆大勇猛，硬是一步步从一个奴才晋升到了副总兵的位置。他手下的兵并不多，只有三千余人。但这三千多人大多都是从塞外归附明朝的蒙古人，他们个个善于骑射、勇猛彪悍，上了阵就是一门心思杀敌，没其他明军那么多花花肠子。因此，这支队伍堪称是明军中的一支王牌军。
在崇祯紧锣密鼓进行人事和兵力调动的时候，陕西的义军也在发生分化。
八月的大战结束后，西安没能拿下，而明军援军又陆续到达，防卫力量得到增强，因此义军在九月间的几次主动攻势都未取得什么进展。如果义军的大队人马继续留在残破不堪的陕西，人吃马嚼就是问题。因此义军首领们决定继续东出河南，以获取急需的补给。但是，由于几路人马行动上步调不一致，在十月间高迎祥、张献忠等部渡过渭河，从潼关南原冲出陕西进入河南时，李自成部还在渭河以北没来得及渡河。结果李自成被洪承畴的人马堵在了渭河以北，只好改变原定计划，转而向东走，准备东渡黄河进入山西。但山西方面早已沿河严密布防，李自成根本找不到渡河船只，只好等黄河封冻再过河。不成想这年冬天又是个暖冬，黄河迟迟不封冻。李自成在黄河边“魔力转圈圈”转了两个来月，始终过不了河。
而在这段时间内，洪承畴的人马已经得到了补充和增强。而且其他几路“流寇”都跑出陕西了，老洪因此能够集中力量对付李自成，这样李自成日子就更难过了。
自崇祯九年（1636年）正月到七月，李自成一直处于明军的追击之下，陷于“疲于奔命”的状态之中。这期间，他虽然在五月打了个胜仗，攻克了家乡米脂县，在家乡父老面前风风光光祭了祖坟。但没爽三天明军就来了，只好继续跑路。
危难时刻，李自成的爱将“翻山鹞”高杰又拐着李自成的小妾，拉着自己的人马去投奔了洪承畴。既当“二五仔”，又送你绿帽子。从此，高杰就成了李自成最痛恨的死敌。
而高迎祥等人这边儿也不好过。
自崇祯八年十月间出了陕西，重进河南之后，高迎祥等人很快就感受到了不同以往的压力。
此时，卢象升已经就任五省总理，并对各路明军进行了初步的整顿，祖宽所率的关宁铁骑也已经到达河南，明军实力和士气都大为回升，高迎祥等人要面对的将是一个非常困难的局面。
十一月份，义军首先攻击阌乡，卢象升派祖宽率关宁铁骑前去救援。双方在阌乡东郊的焦村相遇，一场激战下来，义军被噶了数百个人头，知道了对方的厉害，赶紧解除了包围向东南方向转移。祖宽的关宁铁骑穷追不舍，终于在嵩县境内的九皋山下追上了义军。双方一场混战，义军又被噶了九百多个人头，再次败走。
连续两次被祖宽击败，高迎祥等人十分恼火，集中全部人马，在洛阳以南的龙门镇摆下阵势，号称三十万人，“连营六十里”，决心同祖宽拼个高下。没想到此战又被祖宽的关宁铁骑趁夜偷袭，一下被噶了一千多个人头。同时卢象升又从各路调来人马，准备围歼义军。高迎祥等人见势不妙，只得向东南方向撤走。结果跑到汝州境内的圪料镇时，又被关宁铁骑追上，一家伙又被噶了一千六百多个人头。十二月上旬义军跑到豫东南的确山，想攻下县城捞一把，结果又是关宁铁骑赶到，一战又被噶了五百八十多个人头。
祖宽的关宁铁骑实在是太猛了，高迎祥等人连战连败，不但兵力损失严重，士气也低落至极点。高迎祥认为，如果再这样下去，队伍迟早要完蛋。这眼下河南是呆不住了，只能向东再进南直隶。
十二月中旬，高迎祥和张献忠合兵东进南直隶，包围了庐州府（今安徽合肥），但打了七天七夜硬是没打下来，只好撤围而去。他们向东攻下了巢县、含山，又围攻全椒，打算拿下全椒后找机会渡过长江，直取明朝的陪都南京。
形势如此紧张，卢象升当然不敢怠慢，年都不过了，日夜兼程，在大年初一从河南赶到了凤阳，调集各路兵马进行围剿。高迎祥和张献忠一看明军援军已到，南京方面也加强了戒备，只好放弃了渡江的打算，解除了对全椒的包围，北上又开始围攻滁州府。滁州军民拼死抵抗，苦苦支撑到正月初八，城池即将被攻破。
就在这天黎明时分，卢象升率领的大军终于赶到了滁州城东五里桥。祖宽和他的三千关宁铁骑一马当先，冲在全军最前面。卢象升亲率三百家丁居中，指挥各军向前冲杀。这场恶战，从黎明一直杀到天黑，义军终于支撑不住，全军溃散。卢象升指挥明军紧追不舍，一直从滁州城东追击到西北的关山脚下，“积尸填沟委堑，滁水为不流”。高迎祥张献忠等率领亲兵部队趁夜色才勉强逃脱追击。
滁州大战之后，义军主力损失过半，士气大伤。高迎祥想来想去，决定北上再偷袭一次中都凤阳，一方面捞点物资补充一下损失，一方面振作一下士气。没成想这次明军早做了准备，漕运总督朱大典亲率一万余明军驻守凤阳，高迎祥一看这架势，打都没敢打，直接掉头往西走了。
义军后有卢象升大军追击，前有朱大典堵截，几乎陷入绝境。然而，朱大典此时却毫无大局意识——他只顾守住凤阳，保护好凤阳皇陵，唯恐出兵追击会被“流寇”趁虚而入，因此眼睁睁地看着义军向西经怀远奔宿州，下萧县，最后又跑回了河南。
卢象升急得直跳脚，但也无可奈何，只得闷头继续猛追。此时，高迎祥在滁州惨败之后，靠着“闯王”的名号，一路上又获得了不少各路“土寇”的“加盟”，实力又有所恢复。在河南境内连续攻州克县，甚至威胁到了省城开封。二月间，卢象升的大军终于在开封以南的朱仙镇追上了高迎祥，一场大战下来，高迎祥毫无悬念地又一次大败，全军向南阳方向败退。卢象升穷追不舍，终于在南阳境内的七顶山追上了义军，又送给义军一场惨败的“大礼”。至此，高迎祥手下的精锐已经损失大半，战斗力大减，张献忠也是元气大伤。两人被迫决定分兵逃亡：张献忠向东跑进桐柏山区躲藏，高迎祥则向西奔郧阳山区。
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